“治大病靠改造一两个基因就行？现实比想象难多了”

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如图:眼睛颜色等许多复杂性状是多个基因共同作用的产物。 有多少基因可能是未解决的问题，但答案可能是全部。

该科技信息7月13日，据国外媒体宣传，科学家一直希望找到与某些疾病最相关的特定基因位点。 但是，长期以来的研究表明，包括疾病在内的各种身体特征、性状似乎是多个基因位点共同作用的结果。

大多数遗传学要回答的问题是基因是如何与我们所看到的身体表现联系在一起的。 一个是红头发，另一个是金发。 一个在30岁的时候死于亨廷顿氏舞蹈病，另一个在庆祝102岁的生日。 了解人体表象背后的遗传密码特征，可以为未来的风险提供更好的治疗和新闻，阐明生物学和进化是如何发挥作用的。 某些特征确定了镰状细胞贫血背后的单一基因变异与囊性纤维化背后的单一基因变异之间的联系。

但不幸的是，对于喜欢简单事物的人来说，这些都是小概率的例外。 从你的身高到对精神分裂症的敏感性，很多特征的根源，更是纠缠不清。 事实上，它们背后的基因可能有很多复杂性。 大多数基因组可能以某种方式参与。 这个想法用去年提出的理论形式化。

从约15年前开始，遗传学家从数千个具有共同特征的人身上收集dna，开始寻找各个特征在基因组中导致共性的蛛丝马迹，该分析被称为全基因组相关研究( gwas )。 他们首先发现，需要更多的人来获得有统计学意义的结果。 例如，最近的gwas在寻找遗传和失眠的关联性，其统计规模超过了100万人。 其次，在另一项研究中，即使是明显的基因联系也会产生惊人的小影响。 研究结论是所谓的多基因假说，每个身体特征都与基因组中的多个位点和位置有关，它们只贡献了很小的一部分。 (一个大基因可以含有多个位点，每个位点代表dna的不同部分，这些位置的变异会产生可检测的差异。 ）

“复数”位点的描述可能意味着无法明确语义基因和特征之间的联系。 根据1999年关于基因定位的早期研究，现在的斯坦福大学遗传学家乔纳森·理查德( jonathan pritchard )回忆说:“许多位点(有可能超过15个)可能会引起自闭症的风险。” “那太多了！ ’他记得那篇论文出版时是这么想的。

但是，科学家们多年来发现，需要考虑“大量”的东西越来越多。 去年6月，理查德和斯坦福大学的同事埃文·博伊尔( evan boyle )和杨莉(现就职于芝加哥大学)在《细胞》( cell )杂志上发表了关于这个问题的论文，很快引起了争论，当然也引发了许多 作者在论文中描述了他们所谓复杂性状的“全基因”模型。 根据三种疾病的gwas分解，得出的结论是，在一种疾病相关的细胞类型中，不是15也不是100，基本上所有的基因似乎都会影响这种疾病。 作者就某些特征提出，“多重”部位可能意味着其背后的部位超过100，000个。

在这个学术界引起了强烈的反响。 在荷兰radboud大学研究观察力缺陷多动障碍( adhd )的遗传学家芭芭拉·弗兰克( barbara franke )说:“这引起了很多争论……所有地方都在讨论全部基因论文。” 《精神病学与脑科学杂志》就学术界对这篇论文的反应提出了专门的主题，其中有些人反对这个结论，有些人说毕竟只是早期想法的扩大。 但是，一年后，这项研究被引用了200多次，相关论文的主题范围涵盖了从gwas数据到个人受体的各个方面。 这似乎囊括了基因组学行业许多人脑海中的所有想法。

无限大的小效果

这个想法的起源是非常简单的注意。 在gwas的研究结果中，如果观察哪个标记作为对个人特征起重要作用的基因组受到关注，就会发现分布非常均匀。 普里什蒂纳和同事一直在研究影响人类身高的部位。 他说:“我注意到身高信号来自整个基因组。” 如果基因组是长装饰性的光，且与每个高度相关的dna片段点亮，那么沿着这条线会有100，000多束光一直点亮。 这个结果与通常的期望形成鲜明的对应，gwas的发现集中在对性状最重要的基因上。

并且，在注意gwas对精神分裂症、类风湿性关节炎、克罗恩病的分解时，研究者发现了意外。 据我们目前的了解，疾病一般是由重要的生物途径功能障碍引起的。 某些疾病可能会导致免疫细胞过度活化或激素不足。 你可能会期待gwas认定的基因位点在这个重要途径的基因上。 另外，这些基因有可能存在于自身免疫疾病的免疫细胞、精神疾病的脑细胞、糖尿病的胰腺细胞等与疾病相关的细胞类型中。

但是，研究疾病特异性细胞类型时发现，用gwas标记的区域在这些细胞特有的基因中不存在。 存在于体内大部分细胞中的基因中。 这些基因是细胞必要的基础。 预演和同事们认为，这表明了细胞内并非所有事物都是相互关联的事实。 如果基本过程中的增量中断有可能极大地扰乱一个特征，那么在大部分细胞中表达的基因，无论怎么看都是非常重要的。

从最广泛的描述来看，这种想法自1918年以来就存在，当时的群体遗传学创始人之一RA·费舍尔( r. a. fisher )提出，许多复杂性状由无数基因产生，每个基因具有无限小的影响。 但是，他的统计模型没有涉及实际的特定生物条件。 我们现在似乎处于能够提供这些细节的时代。

纽约大学神经科学生理学教授兼人类遗传学基因组学中心主任aravinda chakravarti说:“这是在准确时期发表的准确论文。” 他是这篇论文的预表评委。 他和其他人观察了许多关于遗传影响分布的例子，但他们说没有将其合并为一致的论点。 他不同意批评者的意见，批评者说这篇论文只是陈述了明显的事实。 “该文件明确了多个观点。 我是否想过这个并不重要。 因为我没有认真考虑过这个。 而且，我谁也没有认真考虑过这个问题。 这篇论文如此清晰，形成了新的假设。 ”。

在这篇论文中，预演及其同事提出，如果遗传学家寻找引起疾病和特征的原因，将细胞内的基因视为互联网可能会更有效。 疾病过程的核心可能存在着关联性非常高的基因，他们称之为核心基因。 另外，周边基因整体提高的影响很大。 论文作者提出对核心基因的理解将提供对疾病机制的最佳见解。 另一方面，结合周边基因的作用，有助于扩展为什么有些人得了某种病，有些人却不能理解。

真的存在核心基因吗？

自从《细胞》杂志一年前发表这篇论文以来，科学家们就围绕这种区分是否有用进行了讨论。 哥伦比亚大学的遗传学家大卫·戈尔茨坦( david goldstein )不清楚疾病过程是否需要用核心基因来表达。 但是，gwas的研究成果表明，并不是所有基因位点都是特定疾病的中心，这一想法也很重要。 他说，在gwas研究初期，如果检测基因位点与疾病的关联，即使其关联微弱，人们也认为它是新治疗方案的研究正确的。

他接着说:“这些论点都很好，除非乔纳森叙述的那样，事实是存在的。” “对gwas的解释来说，这是非常重要的。 ”因为弱连接的基因位点对疾病的病理学来说可能没有人们想象的那么有用。

但是，昆士兰大学的定量遗传学家纳奥米·雷( naomi wray )指出，这首要依赖于疾病的差异。 她认为科学家们第一次开始分解gwas时，他们应该看到多个微弱的相关关系。 她说，有些疾病主要由少数可识别的基因引起，只有一种。 但是，其他基因仍然可能在一种疾病和另一种疾病的特征之间往返。 以雷·亨廷顿氏舞蹈病为例，这是一种进行性的神经疾病，主要由基因的特定缺陷引起。 其发生年龄取决于一个体内特定的dna序列在该基因中的重复次数。 但是，对于相同次数的患者来说，首次出现症状的年龄也不同，残疾迅速发展的严重程度也不同。 该行业的科学家正在研究与亨廷顿氏舞蹈病相关的其他基因，了解它们是如何引起这些差异的。

“根据定义，这些(基因位点)是周边基因。 但实际上，身体可能是如何应对核心基因的反应的呢？ ”。 雷说。

但是，对许多复杂的疾病和疾病来说，雷认为所谓的核心基因和周边基因共同作用的观点转移了观察力。 因为这些影响可能真的来自无数基因位点和环境共同作用的结果。 在本周发表于cell杂志的新论说中，雷和同事认为，核心基因的想法是没有根据的假设，研究者应该引导他们思考关于特定特征和条件的实验数据。

这样，探索疾病根源的详细遗传学需要继续研究更多的人。 不幸的是，在过去的一年里，普里沙多被告知申请资助gwas的团体因被审查专家引用《综合遗传学》的复印件而被拒绝。 我认为这反映了全基因组“解释了为什么gwas不容易”的误解。 他说:“这并不意味着我们不应该玩gwas。”

弗兰克认为这篇论文是对早期观点的挑衅性扩展，但他表示这篇论文在过去的一年里重塑了她的思想。 她说:“这让我重新思考了我对信号传递的理解——新闻是如何在细胞内传播的——以及功能是如何实现的。” 她说，越深入研究细胞的工作方式，常见的蛋白质就越可能产生截然不同的影响。 这往往取决于是什么类型的细胞。 也许有不同的消息，阻止不同的过程，或者看起来非常不一致的特征开始发生变化。

她说:“这给了我们很多值得思考的事情。”针对这篇论文，她说:“我认为这是论文应该达到的目标。” (晗冰

来源：安莎通讯社